開啟“體重管理年”！減重福音：浙大王福俤教授團隊揭秘鐵死亡燃脂新靶點

肥胖是全球健康問題，脂肪組織在肥胖期間儲存多余的營養(yǎng)物質(zhì)，增加代謝紊亂的風險，是多種慢性疾病的危險因素（包括糖尿病、心血管疾病和慢性腎病等）。因此，更好地了解脂肪組織穩(wěn)態(tài)有助于制定新的肥胖管理策略。
鐵死亡（Ferroptosis）早期由哥倫比亞大學Dr. Brent R.Stockwell在2012年提出，是一種鐵依賴性的，區(qū)別于細胞凋亡、細胞壞死、細胞自噬的新型的細胞程序性死亡方式。鐵死亡的本質(zhì)是谷胱甘肽的耗竭，谷胱甘肽過氧化物酶（GPX4）活性下降，脂質(zhì)氧化物不能通過GPX4催化的谷胱甘肽還原酶反應代謝，之后二價的鐵離子氧化脂質(zhì)產(chǎn)生活性氧、脂質(zhì)過氧化物的累積，從而促使鐵死亡的發(fā)生。

2025-03-18 08:49:08南京弗瑞思生物科技有限公司3

研究背景

肥胖是全球健康問題，脂肪組織在肥胖期間儲存多余的營養(yǎng)物質(zhì)，增加代謝紊亂的風險，是多種慢性疾病的危險因素（包括糖尿病、心血管疾病和慢性腎病等）。因此，更好地了解脂肪組織穩(wěn)態(tài)有助于制定新的肥胖管理策略。

鐵死亡（Ferroptosis）早期由哥倫比亞大學Dr. Brent R.Stockwell在2012年提出，是一種鐵依賴性的，區(qū)別于細胞凋亡、細胞壞死、細胞自噬的新型的細胞程序性死亡方式。鐵死亡的本質(zhì)是谷胱甘肽的耗竭，谷胱甘肽過氧化物酶（GPX4）活性下降，脂質(zhì)氧化物不能通過GPX4催化的谷胱甘肽還原酶反應代謝，之后二價的鐵離子氧化脂質(zhì)產(chǎn)生活性氧、脂質(zhì)過氧化物的累積，從而促使鐵死亡的發(fā)生。

文獻概述

2024年12月26日，浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院王福俤教授團隊在期刊Cell Metabolism上發(fā)表了題為《Adipocyte-derived ferroptotic signaling mitigates obesity》的研究論文。研究結(jié)果表明，激發(fā)脂肪組織中的鐵死亡信號可能有助于預防和診療肥胖及其相關(guān)的代謝紊亂，為診療肥胖提供新靶點。

研究方法與實驗設(shè)計

動物模型：使用高脂飲食誘導的肥胖小鼠模型、雜交小鼠；

細胞實驗：分離和培養(yǎng)脂肪細胞；

分子生物學技術(shù)：qPCR、Western blot、免疫組化、HE、脂質(zhì)過氧化檢測等。

文章框架

在這篇文章中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，在肥胖個體和小鼠的脂肪組織中發(fā)現(xiàn)了較低的鐵死亡特征。通過公共的數(shù)據(jù)庫，如KEGG、MsigDB等，發(fā)現(xiàn)氧氣/營養(yǎng)限制或炎癥的應激反應與肥胖期間鐵死亡通路是密切相關(guān)的，并且通過鐵死亡標記物4-HNE和MDA也驗證脂肪組織中的鐵死亡途徑與肥胖的發(fā)生呈負相關(guān)。

通過非致死性劑量的鐵死亡促進劑激發(fā)鐵死亡信號，明顯減少原代脂肪細胞和高脂飲食（HFD）喂養(yǎng)的小鼠的脂質(zhì)積累。為了解鐵死亡信號通路在減少脂質(zhì)蓄積和拮抗脂肪擴張方面潛在療效的機制，作者從鐵死亡途徑、脂質(zhì)代謝等相關(guān)的數(shù)據(jù)庫中查找關(guān)鍵基因或蛋白，發(fā)現(xiàn)HIF1α、ACSL4和FTH都能調(diào)節(jié)高脂飲食小鼠的鐵氧化信號轉(zhuǎn)導和脂肪膨脹。

研究結(jié)果

1. 促鐵代謝信號通過抑制HIF 1 α減少脂肪蓄積

作者為了探究其潛在機制，通過與對照組的SVF對比，在RSL3誘導的SVF分化的脂肪細胞中發(fā)現(xiàn)159種上調(diào)的蛋白和269種下調(diào)的蛋白，對其進行蛋白富集分析，發(fā)現(xiàn)上調(diào)的蛋白質(zhì)中，更多集中在DNA復制、HIF 1α降解和錯配修復途徑。作者關(guān)注HIF 1α降解途徑，因為HIF 1α位于脂質(zhì)代謝和鐵死亡之間的交叉點。為了驗證HIF 1α是否是調(diào)節(jié)脂滴含量的促鐵死亡信號傳導的主要靶標，作者通過將Adiponectin-Cre小鼠（在脂肪細胞中選擇性表達Cre重組酶）與Hif 1afl/fl小鼠雜交以產(chǎn)生脂肪細胞特異性HIF 1α敲除小鼠（HIF 1α KO，對比體重、脂肪相關(guān)的代謝參數(shù)，發(fā)現(xiàn)HIF 1α敲除的小鼠的白色脂肪明顯減少，血清TC、LDL-c、非酯化脂肪酸（NEFA）、ALT、AST和LDH水平較低。結(jié)合以上數(shù)據(jù)表明，脂肪組織中的Hif 1α通路積極參與促進脂肪組織擴張，鐵死亡信號通過降低Hif 1α水平以減緩肥胖發(fā)生。

2. 脂肪細胞特異性Acsl4過表達小鼠抵抗高脂誘導肥胖及代謝紊亂

為了找到更多能減輕脂肪組織擴張改善肥胖癥的靶點，作者分析了控制鐵死亡的經(jīng)典途徑中的兩個關(guān)鍵基因，包括脂質(zhì)過氧化（Acsl 4）和鐵代謝（Fth），探索脂肪細胞種鐵死亡信號對肥胖的抑制作用。作者發(fā)現(xiàn)脂肪細胞特異性Acsl 4過表達（Acsl 4OE）小鼠與對照小鼠相比，iWAT指數(shù)和脂肪細胞大小是明顯降低，MDA含量增加，即脂肪細胞鐵死亡信號增強，抵抗高脂引起的肥胖及代謝紊亂、減輕組織炎癥。

3. 脂肪細胞特異性敲除Fth小鼠抵抗高脂誘導肥胖及代謝紊亂

將脂聯(lián)素-Cre小鼠與Fthfl/fl小鼠雜交來產(chǎn)生脂肪細胞特異性Fth敲除（FthKO）小鼠，觀察到HFD喂養(yǎng)的FthKO小鼠體重控制更好，較低的脂肪系數(shù)，鐵死亡標記物4-HNE和MDA含量明顯增加，較低水平的炎癥因子等，綜上所述，脂肪組織中的FthKO不引起明顯的細胞死亡和組織炎癥，而是增強鐵死亡信號傳導。

4. 鐵死亡信號通過HIF1α-c-Myc-Pgc1β通路促進米色脂肪產(chǎn)熱

作者發(fā)現(xiàn)與HFD喂養(yǎng)的對照小鼠相比，HFD喂養(yǎng)的Fth KO小鼠具有相似的食物攝入、水攝入和活動，但具有更高的O2消耗速率和能量消耗，說明脂肪細胞中的Fth通過抑制適應性產(chǎn)熱來減少能量消耗促進肥胖。Pgc1β是一種關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄輔激發(fā)因子，控制適應性產(chǎn)熱和線粒體氧化能代謝，為了探究鐵代謝信號是如何激發(fā)脂肪產(chǎn)熱，將Fth KO小鼠和對照小鼠放入6°C冷暴露1周后，F(xiàn)thKO小鼠的iWAT中Pgc1β的mRNA表達以及c-Myc和Pgc1β的蛋白表達高于HFD喂養(yǎng)的對照小鼠。因此，作者也猜想HIF 1α水平降低促進c-Myc表達，從而恢復Pgc1β表達，通過WB等實驗也驗證HIF 1α可能是限制米色脂肪細胞產(chǎn)熱程序的關(guān)鍵因素，而鐵死亡信號通過調(diào)控HIF 1α-c-Myc-Pgc 1 β途徑，將全身能量代謝重新連接到產(chǎn)熱分流中。

一系列的數(shù)據(jù)表明，在人類和肥胖小鼠的脂肪組織中，鐵死亡信號受到壓迫，通過限制HIF1α的可用性，脂肪細胞中的鐵死亡信號通過c-Myc-Pgc1β減少脂質(zhì)積累并增加產(chǎn)熱。脂肪細胞特異性的ACSL4的過表達或鐵蛋白重鏈（FTH）的缺失，通過激發(fā)鐵死亡信號來保護小鼠免受高脂飲食（HFD）誘導的脂肪組織擴張和代謝紊亂。因此，靶向這些關(guān)鍵因子激發(fā)脂肪細胞鐵死亡信號，可以促進米色脂肪產(chǎn)熱，從而預防和診療飲食引起的肥胖以及相關(guān)代謝紊亂。